马援回京时为了给皇帝送一份大礼，还将平叛时夺下的铜鼓重新熔铸成战马。由于马援本是相马大师，故此马铸得神骏无比，足以碾压武威出土的马踏龙雀。可惜此马没有保存下来。
对于此次南征大捷，刘秀非常重视，命人张灯结彩、锣鼓喧天地欢迎得胜之军。马援的亲友团也加入了欢迎队伍，其中有个老友孟翼屁颠屁颠地追着马援唱赞歌，马援皱着眉头说：“这有什么呀？如今匈奴和乌桓仍然在北边侵扰，我想攻击他们。男子汉应该死在边疆战场，用马皮包着尸体下葬，怎么能安心享受儿女侍奉而老死在家里呢！孟翼听后又赞道：“将军真不愧是大丈夫啊！”
刘秀晋封马援为新息侯，赐他专车，让他朝见时与九卿同列。
却说窦固是窦融的儿子，梁松是梁统的儿子，窦融和梁统都是河西老人，与马援相交多年，关系本来挺融洽的。梁松一直对马援执子侄礼，马援生病时还前去看望，并在床边向马援行礼。按说马援应该立刻还礼，这是中国的规定动作，可马援竟然不还礼。马援的儿子提醒父亲梁松是驸马，颇受皇帝信重，千万不要得罪。马援不以为然地说自己与梁统是多年好友，受他儿子一礼也是应该的。
却说古时高辛氏帝喾屡征犬戎，犬戎中有个吴将军勇敢绝伦无人可敌。帝喾便悬赏购募，说有人能得吴首，当配以少女。部下无人敢去，有一犬为宫中所蓄，毛具五采取名盘瓠，它竟然潜至犬戎寨下，啮死吴将军衔首来归。帝喾觉得犬虽有功，究竟人畜两途，不便践约。可少女守信，自愿下嫁盘瓠。盘瓠负女入南山同居，生了六男六女，又互为配偶辗转滋生，日益繁盛。于是就有了蛮人，现在分居在武陵一带。武陵四面多山，山下有五溪分流，那里的蛮人就叫作五溪蛮。
公元48年，五溪蛮发动暴乱。时年六十二岁的马援马上请命南征。
刘秀挠挠头对马援说：“老将军，你打了那么多年仗了，也该歇歇了！”马援说：“臣还能披甲上马，如何不能战？”刘秀就让他试试，马援于是披甲持兵飞身上马，手扶马鞍四方顾盼，一时须发飘飘、神采飞扬。刘秀见这个比自己都大几岁的老将如此豪迈，不由感动地赞道：“老将军真是矍铄啊！”于是刘秀任命马援为帅，带领马武、耿舒、刘匡、孙永等将，率兵四万讨平武陵。
马援的部队刚到临乡，就遇上蛮兵来攻。和蛮人对阵，马援最怕他们藏入深山中不出来，如今当面较量求之不得。于是汉军迅速结阵，然后步骑协同，很快将蛮兵杀败，一战斩俘两千余人，剩下的家伙扭头逃入林中，再也不敢出来。
马援初战告捷，继续向蛮人的纵深挺进。兵至下隽时，有两条路可走，一是经壶头山，一是经充县。如果走壶头山，路近，但山高水险；如经充县，路远，粮道过长。究竟该走哪条路呢？马援召集众将军议，耿舒这些贵胄子弟想走相对平坦的充县。马援却认为不如经壶头，可以扼敌咽喉，到时充县之敌就可以不攻自破。
将帅意见不一，只好快马奏请皇帝定夺。喜欢出奇制胜的刘秀倾向于走壶头山，就同意了马援的意见。
于是马援大军进驻壶头山。不想这里的蛮兵很顽强，他们据高凭险紧守关隘，让汉军久攻无果。汉军企图动用水军强行通过，无奈当地水势湍急，汉军船只难以前进。随着战事拖延，当地进入暑季，天气酷热难当，好多士兵中暑而死。马援也身患重病，部队陷入困境。
马援只好命令士兵在靠岸山边凿出窟室，大军暂厝其中以避酷暑。虽然战事胶着前路未卜，但一向不服输、不认命的马援依然意气自如、壮心不减。每当敌人登上高山鼓噪示威之际，马援都会拖着衰病之躯出营观察了望敌情。他指挥若定，敌人始终没有可乘之机。手下将士被主帅的精神深深感动，不少人热泪横流。
就在这时，耿舒向兄长耿弇告了一状，说马援不用己计，才让大军困于壶头山不得寸进。还说马援用兵就像西域的贾胡一样犹疑不定，因此才会导致进攻失利。耿弇虽然是军事奇才，但远隔千山万水，不及详察就向刘秀报告了此事。
刘秀听后不禁陷入沉思，同样是天才军事家的刘秀，此前也遇上过前线将士纠结不定的事，那时他的判断总是对的。为何这次失灵了，莫非真的是马援老不堪用了？如此不知进退丧权辱国真是可恶！尤其可恶的是，他将自己的战场神话给打破了，这可如何是好？
越想越气的刘秀，立刻命人召见自己的宝贝女婿、时任虎贲中郎将的梁松，让他去军前责问马援，并让他代监马援的部队。现在我们可以看出，马援一心为国，却在不经意间触犯了刘秀的禁忌。他当然知道梁松对马援一肚子怨气，所以派他去调查马援。
梁松是个养尊处优的公子哥，如何受得了急行军的折腾，因此一路走一路停，等他赶到军前时，马援已经病死了。看到这个托大叔叔的灵柩，梁松旧恨难消，就说一切责任都是马援胡乱指挥且蒙蔽君上所致。这让刘秀对马援暗恨不已，下诏追回他的新息侯印绶，还在不久后将新息侯封给了大臣朱浮，一点不留余地。
见到马援落难，很多人立刻跟进，其中有人密奏马援在征讨交趾时曾经搜刮了一车珍珠运回府中。刘秀询问马武等人，马武对马援也不感冒，当即表示确有其事。这让刘秀更加愤怒。
然而真实的情况是，马援在交趾时发现当地产的薏仁米果实硕大，有治疗风湿瘴气的奇效，就拉回家准备引种。这本来是件好意，别人却误认为是珍珠，结果以讹传讹便成了马援难以洗清的罪过。
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