葱岭以西，当时有大宛、乌孙、大月氏、康居、大夏诸国。由于距匈奴较远，尚未直接沦为匈奴的属国。但在张骞出使之前，东方的汉朝和西方的罗马对它们都还没有什么影响。故匈奴成了唯 一有影响的强大力量，它们或多或少也间接地受制于匈奴。
从整个形势来看，联合大月氏，沟通西域，在葱岭东西打破匈奴的控制局面，建立起汉朝的威信和影响，确实是孤立和削弱匈奴，配合军事行动，最后彻底战胜匈奴的一个具有战略意义的重大步骤。
汉武帝即位不久，从来降的匈奴人口中得知，在敦煌、祁连一带曾住着一个游牧民族大月氏，中国古书上称“禺氏”。秦汉之际，大月氏的势力强大起来，攻占邻国乌孙的土地，同匈奴发生冲突。汉初，多次为匈奴冒顿单于所败，国势日衰。至老上单于时，被匈奴彻底征服。老上单于杀掉月氏国王，还把他的头颅割下来拿去做成酒器。月氏人经过这次国难以后，被迫西迁。在现今新疆西北伊犁一带，赶走原来的“塞人”，重新建立了国家。但他们不忘故土，时刻准备对匈奴复仇，并很想有人相助，共击匈奴。汉武帝根据这一情况，遂决定联合大月氏，共同夹击匈奴。于是下令选拔人才，出使西域。天山北路，是天然的优良的牧场，当时已为匈奴所有，属匈奴右部，归右贤王和右将军管辖。
汉朝日趋强盛后，计划积极地消除匈奴贵族对北方的威胁。武帝听到有关大月氏的传言，就想与大月氏建立联合关系，又考虑西行的必经道路——河西走廊还处在匈奴的控制之下，于是公开征募能担当出使重任的人才。
当汉武帝下达诏令后，满怀抱负的年轻的张骞，挺身应募，毅然挑起国家和民族的重任，勇敢地走上了征途。
张骞，汉中成固（今陕西城固县）人，生年及早期经历不详。汉武帝刘彻即位时，张骞已在朝廷担任名为“郎”的侍从官。据史书记载，他“为人强力，宽大信人”。即具有坚韧不拔、心胸开阔，并能以信义待人的优良品质。建元三年，即前138年，张骞“以郎应募，使月氏”。“郎”，是皇帝的侍从官，没有固定职务，又随时可能被选授重任。
武帝建元三年（前138年），张骞奉命率领一百多人，从陇西（今甘肃临洮）出发。一个归顺的“胡人”、堂邑氏的家奴堂邑父，自愿充当张骞的向导和翻译。他们西行进入河西走廊。这一地区自月氏人西迁后，已完全为匈奴人所控制。正当张骞一行匆匆穿过河西走廊时，不幸碰上匈奴的骑兵队，全部被抓获。匈奴的右部诸王将立即把张骞等人押送到匈奴王庭（今内蒙古呼和浩特附近），见当时的军臣单于（老上单于之子）。军臣单于得知张骞欲出使月氏后，对张骞说：“月氏在吾北，汉何以得往?使吾欲使越，汉肯听我乎?”这就是说，站在匈奴人的立场，无论如何也不容许汉使通过匈奴人地区，去出使月氏。就像汉朝不会让匈奴使者穿过汉区，到南方的越国去一样。张骞一行被扣留和软禁起来。
匈奴单于为软化、拉拢张骞，打消其出使月氏的念头，进行了种种威逼利诱，还给张骞娶了匈奴的女子为妻，生了孩子。但均未达到目的。他“不辱君命”、“持汉节不失”，始终没有忘记汉武帝所交给自己的神圣使命，没有动摇为汉朝通使月氏的意志和决心。张骞等人在匈奴一直留居了十年之久。也没有动摇他一定要完成任务的决心。他住在匈奴的西境，等候机会。
至元光六年（前129年），敌人的监视渐渐有所松弛。一天，张骞趁匈奴人的不备，果断地离开妻儿，带领其随从，逃出了匈奴王庭。
这种逃亡是十分危险和艰难的。在匈奴的十年留居，使张骞等人详细了解了通往西域的道路，并学会了匈奴人的语言，他们穿上胡服，很难被匈奴人查获。因而他们较顺利地穿过了匈奴人的控制区。
但在留居匈奴期间，西域的形势已发生了变化。月氏的敌国乌孙，在匈奴支持和唆使下，西攻月氏。月氏人被迫又从伊犁河流域，继续西迁，进入咸海附近的妫水地区，征服大夏，在新的土地上另建家园。张骞大概了解到这一情况。他们经车师后没有向西北伊犁河流域进发，而是折向西南，进入焉耆，再溯塔里木河西行，过库车、疏勒等地，翻越葱岭，直达大宛（费尔干纳盆地）。路上经过了一次极为艰苦的行军，大戈壁滩上，飞沙走石，热浪滚滚；葱岭高如屋脊，冰雪皑皑，寒风刺骨。沿途人烟稀少，水源奇缺。加之匆匆出逃，物资准备又不足。张骞一行，风餐露宿，备尝艰辛。干粮吃尽了，就靠善射的堂邑父射杀禽兽聊以充饥。不少随从或因饥渴倒毙途中。
张骞到大宛后，向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送，并表示今后如能返回汉朝，一定奏明汉皇，送他很多财物，重重酬谢。大宛王本来早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，但苦于匈奴的中梗阻碍，未能实现。汉使的意外到来，使他非常高兴。张骞的一席话，更使他动心。于是满口答应了张骞的要求，热情款待后，派了向导和译员，将张骞等人送到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内）。
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