但是信陵君心意已决，平原君之事不过是个导火索，毛公和薛公的话才是让他下定决心的关键。平原君和赵王都不能留住他，不日，信陵君便驱车回到了魏国都城大梁。
魏王听说信陵君愿意回到魏国，一时喜不自胜，亲自到大梁城外相迎。魏王见到信陵君，更是喜极而泣，信陵君多年未回到故土，自然也是热泪纵横。不久，魏王便封信陵君为上将军，统帅魏国军队。如此一来，信陵君成了为数不多的既是贵族又掌握实权的人。
不过信陵君也确实不负众望，凭借自己在政治、外交、军事上的非凡才能频频救魏国于水火之中。魏安厘王三十年（公元前247年），秦军再次大举进攻和占领魏国土地，信陵君自知仅仅依靠魏国的军队，万万难以抵挡强大的秦军。遂派遣使者，同时前往列国求援。这些国家知晓了是信陵君担任魏国的军队统帅，对此次联合抗秦的信心大增，加上秦军的威胁日盛，遂纷纷派遣大军，前来援救魏国。
信陵君也就在这一期间，率领除齐国之外的东方五国大军，在北线打破了秦军于汲县设立的防线，在南线则攻击管城（今河南郑州）地区，以解除秦军对魏国都城大梁的威胁，秦军一路大败，尤其是在北线，更是溃不成军，联军趁势乘胜追击，连战连胜，一路打到了河外，秦军也被联盟大军包围。自此，秦军苦心经营多年的伊阙、温县、邢丘、汲县防线告破。然而，在南线，联军攻击管城之战事，却进展不大。由于管城的秦军守将正好是个魏国人，信陵君便想要招降，遂找到了管城守将的父亲缩高让他劝儿子投降。岂料这人是个死脑筋，必不赞成信陵君的看法，认为开城投降不是弃暗投明，反而是叛国投敌，信陵君想尽了办法，缩高就是不为所动，最后信陵君只能威胁他，要么让自己的儿子投降，要么就杀了他。
这缩高也真是硬气，见此事无法善了，直接自杀，南线战事就此陷入了僵局。
此时此刻，在河内地区，联军依然包围着秦军。秦军虽然陷入不利的境地，但是其战力尚在，士气尚存，如果援军一到，他们里应外合，必定会反败为胜。于是，信陵君为了能够速战速决，亲自冒着飞箭石雨，向敌军冲锋，秦军阵营因此打乱。无奈之下，秦军在蒙骜的率领下，再次向西边突围。联军依旧不放过痛打落水狗的机会，一路追到函谷关（今河南灵宝北）。
秦军知道联军此刻军威大盛，不可以直迎其锋芒，遂学起了廉颇，龟缩在关门之内，不管联军如何骂阵，他们都坚守不出战。辗转数月时间过去，大军见无法攻克函谷关，而粮草也快要支撑不住，遂撤了回去。
但是通过此次诸国联合作战，魏国夺回了关东地区的大梁土地，信陵君也因功而被拜为上相，魏王还封赏了信陵君五座城池。然而，此次合纵，虽然重创了秦军，但是对于魏国等东方六国而言，并没有什么大的实质性作用，而且整个东方都将在秦军更为强大的攻势下，俯首待命。当然，在这一次合纵中，列国都见识到了信陵君的军事才能，他也借此得以威震天下。据传，当时许多国家都派遣了使者，前来向信陵君学习兵法，信陵君自然来者不拒，还着书立说，成就一部《魏公子兵法》。后世的《汉书·艺文志》中，在论述兵形势家之时，便有《魏公子》二十一篇，足见信陵君对于后世影响力的深远。
自此之后，因为信陵君的缘故，秦国一度放慢了向东方侵略的步伐。秦王知道，魏公子一日不除，就一直是秦国的心腹大患。于是，秦国再次使出最为擅长的离间计来搞垮信陵君。为策万全，此次秦王可谓全方位出击。
一方面，秦王让人拿着无数的金银财宝来到魏国，贿赂被信陵君击杀的大将晋鄙的门客。于是，这些人便诋毁信陵君，说他在外十年之久，现在虽然做了魏国的将领，但是其他国家的将领好像都听从他的号令，诸侯列国只听说魏国有信陵君，却没有听说魏国有魏王。而且，听说信陵君还准备在魏国南部自立为王，诸侯都畏惧信陵君的威势，是故都表示愿意拥护信陵君。
另一方面，秦王还派遣了使者前往魏国，不去朝见魏王反而去见信陵君，一路之上，大造声势，各国都知道了这件事情。使者到了信陵君处，便向信陵君假意问询他是否已经做了魏国的王。尽管信陵君百般辩护，但是三人成虎，一时间谣言满天飞，世人都认为他有意自立为王。而魏王也不再信任他，信陵君最终被罢免，秦国的离间计再次成功。
信陵君知道，此后自己必定难以翻身了，便借故称有病一直不上朝，转而和宾客整日整夜饮酒作乐。由于仕途失落，信陵君心中郁闷，便沉溺于声色犬马之中，四年之后，终因为对身体伤害太过，患病而死。而在同一年，魏王也驾崩。
此后，魏国更是江河日下，秦国则是一路高歌猛进。
信陵君的事迹永远被历史所铭记。汉高祖刘邦在就任大汉天子，夺取天下之后，每次经过大梁，都会去祭祀信陵君。高祖十二年，还给信陵君配备五户人家守墓，世代祭祀信陵君。
司马迁也在《史记·魏公子列传》中论述道：“天下诸公子亦有喜士者矣，然信陵君之接岩穴隐者，不耻下交，有以也。”对信陵君礼贤下士的良好品德给予了很高的评价。
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