樊哙是吕雉的妹夫，刘邦病重之时，樊哙在燕地平叛，有人说樊哙和吕氏结党，等刘邦死后就会带兵杀死戚夫人和赵王刘如意。刘邦听后大怒，立刻命令陈平和周勃去代替樊哙，到军中立刻把樊哙斩首，陈平因惧怕吕雉，只是把樊哙扣押带回长安。
刘邦在长乐宫病逝，到了第四天，吕雉仍秘不发丧，并和审食其商议将所有将军全部杀尽并灭族。有人知道后通知给将军郦商，郦商去见审食其，指出杀光全部将领会导致大臣叛于内，诸侯反于外，天下覆灭。审食其转述给吕雉，吕雉发丧，大赦天下，将刘邦下葬，太子刘盈登基为皇帝，给刘邦上尊号为高皇帝，尊吕雉为皇太后。
陈平在押送樊哙回朝时听说刘邦去世，途中恰逢吕雉遣使来荥阳传唤，陈平于是直驱入宫，在灵堂向吕雉哭诉禀奏处理樊哙一事的经过，吕雉怜悯他，说：“你辛苦了，可以出去休息。”但陈平还是留宿宫中担当警卫，打消了吕雉的猜忌，吕雉随即赦免樊哙。
对于那些为刘邦侍寝而受宠的妃子如戚夫人等人，吕雉非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见刘邦的缘故，得以出宫，跟随儿子刘恒到代国，成为代王太后。
吕雉做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿：“子为王，母为虏。终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”吕雉因而大怒，说：“还想靠你儿子翻身吗？”于是，想召刘如意来长安杀掉，使者往返赵国多次，都被周昌给阻止。吕雉改召周昌，把他引来长安，然后再召见刘如意。刘如意到长安后，被皇帝刘盈前后护佑了一个多月，吕雉找到机会毒杀了刘如意，徙淮阳王刘友为赵王，周昌因此辞职不再上朝。
吕雉又将戚夫人斩去手脚，挖掉双目，熏聋双耳，用哑药将她毒哑，让她待在茅厕之中，称作“人彘”。过了几天，又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说：“这种事不是人做得出来的，臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”此后，刘盈纵情声色，不理朝政，落下了病根。
楚王刘交、齐王刘肥都来京朝见，刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯，刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是，刘肥献出城阳郡，并尊公主为王太后，吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。
吕雉与惠帝开始命人修筑长安城，工程全部竣工，各地诸侯来会，入朝庆贺。吕雉立鲁元公主的女儿张氏为皇后，吕雉希望张皇后生个儿子，但用尽方法还是没有孩子，就让她装成怀孕，把后宫美人生的儿子弄来说是皇后所生，又杀掉孩子的生母，册立这孩子为太子。
刘盈逝世，发丧时，吕雉只是干哭，没有眼泪。留侯张良的儿子张辟强任职侍中，只有十五岁，对丞相陈平说：“太后只有皇帝这一个儿子，如今去世了，太后只干哭而不悲恸，您知道这里的原因吗？”陈平问：“是什么原因？”张辟强说：“皇帝没有成年的儿子，太后顾忌的是你们这班老臣。如果您请求太后拜吕台、吕产、吕禄为将军，统领两宫卫队南北二军，并请吕家的人都进入宫中，在朝廷里掌握重权，这样太后就会安心，你们这些老臣也就能够幸免于祸了。”陈平照张辟强的办法做了，吕雉很满意，才哭得哀痛起来，吕氏家族掌握朝廷大权就是从这时开始的。
吕雉大赦天下，安葬刘盈，太子即位，是为前少帝，而朝廷号令完全出自太后，吕雉自此临朝称制。
吕雉称制之后，有意立诸吕为王，咨询群臣的想法，右丞相王陵以“白马之盟”为由，极力反对，左丞相陈平和绛侯周勃则表示可以。吕雉将王陵调任为少帝的太傅，剥夺他右丞相的实权，王陵称病免职，吕雉将陈平升任右丞相，任命辟阳侯审食其做左丞相。审食其不处理政务，负责监护宫中安全，如同郎中令。审食其以前就是吕雉的亲信，常常参与决断大事，朝廷大臣处理政务都要通过他来决定。吕雉追尊父亲吕公为吕宣王、长兄吕泽为悼武王，打算由此开头逐渐封诸吕为王。
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