此后，吕雉陆续封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，封侄子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕台去世之后封其子吕嘉继嗣为吕王，又封其妹吕媭为临光侯，封吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕雉先后分封吕氏家族十几人为王为侯，吕雉采用刘吕联姻的对策，把吕氏女嫁予刘氏侯王，作拉拢监视之用。将吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯；把吕媭的女儿嫁给营陵侯刘泽，封刘泽为琅琊王；把吕产的女儿嫁给赵王刘恢；淮阳王刘友以诸吕女为王后；后少帝刘弘的皇后也是吕禄的女儿。
吕雉在对待政治上的对手和潜在威胁对象时手段果决狠戾，如称制前对韩信、彭越、戚夫人、刘如意、刘肥等人的处理。而在称制期间，部分刘氏子嗣同样受到了残酷对待，前少帝因放言长大要报杀母之仇，吕雉于是杀死了这个孙子，改立常山王刘弘为帝，是为后少帝；又因吕氏女的谗言，吕雉将刘邦第六子刘友幽禁饿死；毒杀了刘邦第五子刘恢的爱妾，致使刘恢悲愤自杀，吕雉因而废其子嗣，收夺封国；刘邦第八子燕王刘建去世，吕雉派人杀掉他的子嗣，将封国收回赐给吕氏；刘邦第四子刘恒，婉拒吕雉改封赵王的建议，坚持留守代国；第七子刘长也因曾受吕雉抚养之情，最终此二子得以保全。
吕雉外出祭祀，经过轵道时，见到一头像苍狗的动物，扑向吕雉的腋下，然后突然不见了。占卜者说，这是赵王刘如意的鬼魂在作祟，据说在此之后，吕雉便腋下受伤患病。
吕雉病重，在临终前，她仍没有忘记巩固吕氏天下，任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军；吕产统领南军，并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。”吕雉病死，与刘邦合葬长陵，她留下遗诏，赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下，让吕王吕产担任相国，让吕禄的女儿做后少帝刘弘的皇后，即吕皇后。
吕雉死后，诸吕当政擅权，企图作乱自立，但畏惧刘邦的故大臣绛灌等，不敢发动。朱虚侯刘章的妻子是吕禄的女儿，得知吕家的阴谋，害怕自己受牵连被杀，便暗中将此事告发于刘章的哥哥齐王刘襄。齐王刘襄发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王遂群起而杀诸吕，吕氏一族男女“无少长皆斩之”，刘氏与吕氏的一场流血斗争，以刘氏皇族集团的胜利而告终。
诛灭吕氏势力后，大臣认为吕雉所立的后少帝和另外几个孩子均不是刘盈亲生，想在刘姓皇族中另外选择皇位继承人。考虑的重点就是其母亲，新皇帝不能有一个势力强大的母家，于是迎立当时封为代王的刘恒继承帝位，是为文帝。当晚，宗室与大臣前往清理宫室，后少帝刘弘等几个孩子被诛杀。
吕雉统治期间，尊崇黄老之学，奉行无为而治的方针，实行与民休息的政策，支持汉惠帝废除挟书律，鼓励民间藏书、献书，恢复旧典，颁行《二年律令》，维护夫尊妻卑的原则，为后来的文景之治打下了坚实的基础，司马迁在《史记》中给予了她颇高的评价。
吕雉重用外戚、宦官，开启了汉代外戚专权、宦官干政的先河；继而破坏白马之盟，封诸吕为王、封宦官为侯，违反了因功封侯的原则，且连立幼帝，亦有贪权之过。在对于百姓方面，吕雉则较为宽容，她施政不出门户，天下也安然无事，刑罚很少使用，犯罪的人也很稀有，百姓都专心从事耕作，衣物和粮食也都逐渐富足起来了。
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