刘邦称帝，吕雉被封为皇后，儿子刘盈为皇太子，女儿鲁元公主是赵王张敖的王后。吕雉的两位兄长被单独列出授予爵位，正式封侯，确立封国与食邑，吕泽被封为周吕侯、吕释之被封为建成侯。
刘邦攻打韩王信、匈奴联军，在平城之战中被围白登山，七天后脱离险境，匈奴再次进攻代国，刘邦二哥代王刘喜弃国逃走，刘邦改立刘如意为代王。回朝之后，刘邦听取娄敬的建议，打算和匈奴和亲，派遣长公主前往匈奴。吕雉没日没夜地和刘邦哭诉，说：“臣妾只有太子和这一个女儿，怎么还要抛弃她送给匈奴啊！”刘邦最终打消了这个念头，改派家族里的女孩冒充长公主，送去和亲。
韩王信的反叛军入侵赵国东垣，刘邦率军平叛，吕雉的大哥吕泽死于战事。刘邦回师经过赵国，赵王张敖的臣僚贯高、赵午等人密谋行刺刘邦未成，贯高、赵午等行刺刘邦的事情被揭露，包含张敖在内的许多人被捕。
审判期间，吕雉因张敖是鲁元公主丈夫的缘故，多次向刘邦求情，刘邦愤怒地说：“假如张敖占据了天下，难道还缺你女儿这样的女人吗！”不听吕雉的劝告。后来，因贯高死命辩白，才使得张敖免罪。张敖被释放后，因为是鲁元公主的丈夫，被封为宣平侯。因行刺事件而牵连入狱的还有张敖的美人赵姬，她曾被张敖献给刘邦，当时已怀有刘邦的孩子，狱吏上报时，刘邦正在气头上，没有理会赵姬的申诉。赵姬的弟弟赵兼通过审食其请吕雉求情，吕雉嫉妒不肯去，审食其也不尽力争辩。赵姬生下儿子刘长，心中怨恨，就自杀了。官吏抱着刘长送到刘邦面前，刘邦懊悔，命令吕雉抚养刘长，安葬了赵姬。此时赵国王位空置，于是刘邦改封儿子代王刘如意为赵王。
赵相国陈豨在代郡反叛，刘邦率军前往平叛，淮阴侯韩信打算与陈豨里应外合，密谋与家臣矫诏赦免所有刑徒官奴，发动他们袭击吕雉和太子刘盈。韩信在长安的逆谋被告发，吕雉想召韩信入宫，又怕韩信和他的党羽不到位，和萧何合谋，假装让人从刘邦那边回来，宣告陈豨已败亡，召令列侯、群臣来庆贺，骗韩信入宫，最终吕雉命武士捆住韩信，在长乐宫钟室将其斩杀，夷灭三族。
刘邦回到洛阳，听说韩信已死，且喜且怜，问吕雉：“韩信死前有何遗言？”吕雉说：“韩信说后悔不用蒯彻之计。”刘邦问：“是齐国的辩士蒯彻吗？”然后下诏让齐国逮捕蒯彻，蒯彻来到洛阳，刘邦大怒要烹了蒯彻，蒯彻通过辩解而被刘邦释放。
梁王彭越因与梁国太仆有矛盾，被太仆上告谋反，再加上之前讨伐陈豨时不听调令，刘邦派人逮捕彭越，囚禁在洛阳，贬为庶民，流放蜀郡青衣县。流放途中，彭越遇见从长安前来洛阳的吕雉，哭诉自己无罪，希望回到故乡。吕雉先是答应，带他一起东行到了洛阳。到洛阳后，吕雉对刘邦说：“彭王是豪壮之士，现把他流放蜀地，是给自己留下祸患，不如杀掉他吧，我带着他一起回来了。”于是，吕雉就让彭越的舍人告他再次阴谋造反，廷尉重走判罪流程，刘邦批准，最终诛杀了彭越灭其三族，枭首于洛阳。
吕雉在杀掉彭越后，又将其酿成肉酱分发给诸侯，使得淮南王英布大为惊恐，暗中部署兵力戒备，英布又因激反淮南国的中大夫贲赫，受贲赫告发谋反，最终英布起兵反叛。英布造反时，刘邦已经病重，曾卧床十几天不想会见群臣，他本意是想让太子刘盈带兵去平乱，然而商山四皓为了保全刘盈，建议吕释之让吕雉去说服刘邦。
吕雉按照商山四皓的说辞，对刘邦哭诉：“黥布是天下猛将，很会用兵，当今众将都是陛下过去的同辈，让太子统率这些人，和让羊指挥狼没有区别，没人肯听太子调遣，并且若让黥布听说这个情况，必会大张旗鼓向西进犯。皇上虽然生病，还可以勉强乘坐辎车，躺着统辖军队，众将不敢不尽力。皇上虽然受病痛所苦，为了妻儿还请自我振作啊。”于是，刘邦亲自领兵东征，群臣留守长安，张良建议刘邦命刘盈为将军，督统关中军队，叔孙通任职太子太傅，刘邦让张良担任太子少傅，辅导刘盈。
刘邦攻打英布时被流矢射中，回来途中病情加剧，已十分严重，吕雉请来良医。刘邦问医生，医生说：“病可以治好。”刘邦谩骂医生说：“我以一个布衣平民，手提三尺剑取天下，这不是天命吗？我命数在天，哪怕是扁鹊来了，又有什么用！”说完赏赐给医生黄金五十斤，打发他走了。不久，吕雉问刘邦：“陛下百年以后，萧相国如果死了，让谁接替他？”刘邦说：“曹参可以。”又问之后呢，刘邦说：“王陵可以。然而王陵稍为憨直，陈平可以帮助他。陈平智慧有余，然而难以独任。周勃稳重厚道，缺少文才，但安定刘氏天下的一定是周勃，可以让他做太尉。”吕雉又问以后的事，刘邦说：“这以后的事，也不是你所能知道的了。”
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