当初，张骞第二次出使西域，曾尝试说服乌孙国东迁，与汉朝联手制约匈奴，可惜当时乌孙王猎骄靡因为国内分裂，再加上匈奴的威胁，并未答应汉朝请求。后来，乌孙王派使者跟随张骞返回汉朝，使者在见识到汉朝的广阔和强大后，返回告知乌孙王，猎骄靡这才有了与汉朝交好结盟之心，两国经常互派使者来往。
后来，匈奴听说乌孙与汉朝私下往来，十分恼怒，扬言要进攻乌孙，乌孙王这才不得不被迫终止了与汉朝的往来，毕竟汉朝遥远，而匈奴却近在咫尺。
赵破奴攻破楼兰、车师后，乌孙王见到汉朝亦出兵西域，且兵威远比残留西域的匈奴各部强大，乌孙王再度起了与汉朝结盟之心，想要凭借汉朝威势，对内稳固统治，对外抗衡匈奴。
为此，乌孙王派遣使者携带良马一千匹为聘礼，求娶汉朝公主，试图以联姻的方式结盟于汉朝。
汉武帝接见了乌孙使者后，对于乌孙王所请，询问群臣意见，经过朝议后大臣们纷纷表示赞同，于是汉武帝决定先纳聘礼，然后遣送公主。
元封六年（前105年），汉武帝经过一番挑选，最终选定了因谋反自尽的江都王刘非之女刘细君作为和亲公主，派使者将其送往乌孙国嫁给猎骄靡，并赐予乘舆、服饰等大量贵重物品，以及宦官、侍者数百人作为陪嫁。猎骄靡册封刘细君为右夫人。
匈奴右地各部得知乌孙与汉朝联姻结盟后大惊，在请示过乌维单于后，亦选了一个漂亮的匈奴女子嫁给乌孙王，猎骄靡不敢违逆匈奴，只好将其封为了左夫人。
刘细君远嫁乌孙后，自建宫室居住，一年四季也只能与乌孙王见一两次面，而且由于猎骄靡已经年老，并没有那方面的需求，即使见面也仅仅只是饮酒吃饭而已，再加上语言不通，这一切都让刘细君十分悲伤忧愁，时常因为思念家乡而默默流泪。
汉武帝听说之后，十分怜悯于她，因而每隔一年，都派使臣给她送去锦帐、绸缎等物作为慰藉。
随着楼兰、车师通道的打通，再加上与乌孙国交好，此后汉朝与西域和中亚各国来往日益密切，安息、欢潜、大益、姑师等国也都纷纷派遣使者，跟随汉朝使者朝见汉武帝，汉武帝心中大悦。
随着西域外交、商贸线路的打通，西域和中亚国家来往汉朝的使者此起彼伏、络绎不绝，而汉武帝为了扩大汉朝的影响力，向这些外邦使者彰显国力，每次到沿海地区巡游时，都会将各国使者全部带去，而遇到大型城市或人口稠密、经济繁荣的城池，都要带着这些使者从中穿过，散发财物丝帛进行赏赐，准备丰厚的物品予以供应，以显示汉朝的富有和宽厚。
此外，汉武帝还经常组织大规模的角抵游戏，演出奇戏，展示各种怪物等，令这些使者大开眼界，如果遇到节日，汉武帝则会大摆酒宴，筑池蓄酒，悬肉为林，以招待这些使者，而且还让这些外国使者到处参观仓库储存的物品，以显示汉朝的富强。这些无一不让这些使者倾慕惊骇，他们这才真正领会了汉朝的广阔和强大，而经过他们的回国叙述，西域和中亚各国对于汉朝也是日益敬畏。
随着双方来往的密切，葡萄、苜蓿等农作物也被汉朝使者带回了中原，西域商贸活动更是日益频繁繁盛。
就在汉武帝积极经营西域之时，国中却发生了一件大事，那便是大将军卫青，于元封五年（前106年）不幸病逝。
自汉武帝与匈奴开战以来，卫青先后参与了龙城之战、奇袭河南地、奇袭右贤王、定襄北之战和漠北之战等多场大战，可谓攻无不克、战无不胜，凭借着赫赫战功，卫青得以官至大司马大将军，爵封长平侯，食邑更是多达一万六千七百户，而在朝中的声望，更是一时无两。
然而，卫青虽然军事才能出众，但因其外戚身份太过敏感，自元朔六年（前123年）定襄北之战后，汉武帝便不再让其领兵出征，虽然由于元狩四年（前119年）的“漠北之战”太过重要，汉武帝不得不再度起用卫青，但此战卫青不仅没有得到任何赏赐，而且战后便再度被雪藏，再也没有机会领兵出征。
卫青虽然出身微寒，但早年便长期随侍汉武帝身边的他，却也颇有政治智慧，他非常清楚自己敏感的身份，更何况汉初以来的韩信、周勃、周亚夫等人的下场还历历在目，这都让他深知，功高盖主并不是什么好事。
因此，卫青虽然战功显赫、地位尊崇，但行事作风却极为小心谨慎，从来不养士人门客，曾有苏建劝告卫青养士以得到好名声，但卫青却认为养士会让天子忌讳，窦婴、田蚡便是前车之鉴，因此并未采纳。在卫青看来，作为臣子只需要奉法遵职就可以了，地位声望越高，越要谨言慎行。
正是因为卫青的这种性格，汉武帝才会对卫青极为放心，虽然没有再让他领兵出征，却也让其始终保持着内朝领袖的地位，以大司马大将军的身份参与军国大事，甚至后来还将自己的姐姐平阳公主嫁给了卫青为妻。
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