1505年，孝宗去世，其子朱厚照即位，是为明武宗，年号正德。明武宗在位期间，宠信曾在太子宫侍奉过他的太监刘瑾等八人，日夜与之寻欢作乐，人称刘瑾八人为“八虎”。大学士刘键等人力主诛杀“八虎”，以振朝纲。朱厚照却偏袒“八虎”，委刘瑾执掌司礼监、锦衣卫、东厂，正直的大臣动辄遭到清洗，朝政一片黑暗。朱厚照先后任用刘瑾、钱宁、江彬等宠臣。将政务尽委宠臣，自已带近侍和亲兵出宫巡游，自称威武大将军、太师、镇国公朱寿，还令大臣以大将军朱寿的名义发布命令，在刘瑾的淫威下，大臣们对此怪事敢怒不敢言。明武宗即位不久，下令在西苑太液池西岸营建一片宫区，称为豹房，又称新宅。豹房建筑结构十分复杂，上下两层，密室勾连。朱厚照在这里广召美女、乐使、僧、道、术士，纵情玩乐，动辄数十天甚至几个月不回紫禁城。朱厚照还将边关四镇守军调入御苑，在豹房操场演战阵，人称“外四家军”。明武宗是明代历史上最为荒唐的皇帝之一。他最初信用“八虎”，终日醉心于淫乐，政治黑暗，奸党横行，忠良正直之士仵逐殆尽，以致王朝反叛四起。 [321]此时明朝外有鞑靼达延汗进犯、内有安化王叛乱、宁王之乱和民变等重大危机。
1520年武宗借出征江西宁王叛乱为由而南下游玩，以大将军朱寿为名前往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王朱宸濠。班师回京途中，于南直隶清江浦泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。 [89-90]因死后无子使孝宗一脉绝嗣。
嘉靖时期
主词条：嘉靖新政、南倭北虏
明世宗嘉靖帝
明武宗驾崩后，明孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为世宗。明世宗重礼节，遇事有主见。其母子入宫前与礼部已有两次争议。即位后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引北宋“濮议”事，强令世宗皇帝尊亲生父母为皇叔父母，导致大礼议之争。 [89]最终世宗扫灭宦官和权臣势力，总揽朝纲。 [91]朱厚熜的意愿终于得以实现。这些事充分显露出了朱厚熜少年时即刚愎自用、专横暴虐的性格。 [322]
明世宗初承大统时，对国事尚有所作为，除采取了历代新君例行的大赦、蠲免、减贡、赈灾等措施外，还扭转了正统以来形成的内监擅权、败坏朝政的局面，并曾下令清理庄田，“不问皇亲势要，凡系冒滥请乞及额外多占者悉还之于民”等。但这种善政并没有保持多久，一年以后，即有“十渐”等奏疏出现。 [322]1534年后，世宗即不视朝。世宗信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。邵死后又大宠方士陶仲文。 [89]1542年十月，乾清宫发生壬寅宫变。此事后，直至世宗驾崩前一晚，世宗迁离大内移居西内，设醺炼丹，迷信几个道士的邪说，养生修道，二十余年不敢回大内，置朝政于不顾，使贪赃枉法的首辅严嵩横行乱政二十年。 [322]严嵩善写斋醮之青词，加太子太傅，曾两度任首辅，兼吏部尚书。子严世蕃为“尚宝少卿，横行公卿间”，后进至太常卿，益骄纵。父子贪污纳贿，排除异已。严嵩媚上窃权，甚至设法激怒皇帝，杀害正直功臣。 [323]
嘉靖一朝，国家外患不断。北方鞑靼趁明朝衰弱而入据河套。1550年，鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。东南沿海由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。 [92]戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为隆庆开关奠定基础。 [93]另葡萄牙人于1557年移民澳门，但及至明亡，葡萄牙人及澳门始终为广东布政司香山县管辖。1566年，明世宗去世，裕王朱载坖即位，即明穆宗，年号隆庆，翌年为隆庆元年。 [94]
隆万改革
主词条：隆庆和议、张居正改革
明穆宗继位后，首先倚靠高拱、陈以勤、张居正等大臣的鼎力相助，实行革弊施新的政策。但不久引发内阁之争，高拱一年后策动朝官弹劾徐阶。徐阶也被迫正式退休。朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。隆庆末年，高拱回朝出任内阁首辅。 [95]
明穆宗革弊即平反冤狱，宣布“自正德十六年（1521年）以后，至嘉靖四十五年（1566年）十二月以前，谏言得罪诸臣”，“存者召用，没者恤录”。其中就有海瑞获释出狱，恢复官职。并罢除一切斋醮，撤西苑内大高玄殿、国明等阁、玉熙等宫及诸亭台斋醮所立匾额，停止因斋醮而开征的加派及部分织造、采买。施新，也就是“正士习、纠官邪、安民生、足国用。”所谓“正士习、纠官邪”，就是整治吏治。明穆宗加强对官吏的考察，即使一般不予考察的王府官员也在考察之列。对于廉政官员给予奖赏和提拔，对于贪官罢免官职，对于“赃多迹着者部院列其罪状，奏闻处治”。所谓“安民生、足国用”，即蠲免救济，减少百姓灾后的痛苦。抑止土地兼并，一方面限田，制定了勋戚宗室依世次递减制度，另方面清田，清查诡寄、花分钱粮和皇室勋戚田庄。 [324]
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