明中期之后时常发生农民起事，崇祯时期朝政混乱与官员贪污腐化；与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺；以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠 [118]。1644年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。崇祯在煤山自缢， [115] [119-120]明朝灭亡。
南明时期
主词条：清兵入关、清朝统一战争、南明抗清、南明
清顺治元年（1644年）五月十五日，福王朱由崧在丹阳总督马士英等人的拥戴下在南京称帝，建元弘光。弘光政权一方面抵御清军南下，一方面剿杀农民军。顺治二年（1645年）春，清军开始进攻弘光政权。此时弘光政权内部正在进行激烈的党争和内战——驻守武昌的左良玉部队于三月顺长江东下，要“清君侧”，权臣马士英急调江北四镇军队迎击左军，致使江淮防线陷入空虚的状态，而史可法被排挤出南京到扬州督师后根本不能指挥那些骄兵悍将，因此无法做出抗清的有效布置。四月，清军抵达扬州城下，史可法进行了顽强的抵抗。二十五日，扬州城陷落，史可法被俘遇害。五月，清军攻入南京，弘光政权覆灭。福王本人在城陷前出奔，不久也被俘，次年被处死于北京。 [328]
弘光帝死后 [121]，同年六月，故明官吏、缙绅钱肃乐等扶植鲁王朱以海监国于绍兴，建立政权。鲁王依据钱塘江天险与清军相持一年。 [328]同时，唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立下，于福建福州称帝，即隆武帝。而两个南明政权为争夺正统地位互相攻伐。1646年，清军攻占浙江与福建，鲁王逃亡海外，隆武帝于汀州逃往江西时被俘，绝食殉国，郑芝龙向清军投降。朱聿键之弟朱聿鐭在广州受苏观生及顾元镜拥立，即绍武帝，于同年年底被清将李成栋攻灭。同时间桂王朱由榔于广东肇庆称帝，即永历帝。 [122]
1646年，永历政权获得瞿式耜、张献忠余部李定国、孙可望等势力以及福建郑成功势力的支持下展开反攻。同时各地降清的原明军将领先后反正，一时之间南明收服华南各省。 [123]然而于同年，清将尚可喜率军再度入侵，先后占领湖南、广东等地。两年后，李定国、孙可望与郑成功发动第二次反攻，其中郑成功一度包围南京 [124]。然而不同派系的官兵之间、不同派系的农民军之间、官兵和农民军之间重重矛盾不可化解。特别是永历政权内部派系林立，争斗不休，严重地削弱了自身的力量。1651年，舟山群岛沦陷后，鲁王朱以海在张名振、张煌言陪同下，赴厦门投奔郑成功，不久病死在金门。顺治十四年（1657年，南明永历十一年），驻守贵州的大将孙可望投降清军，云贵之地丧失了保护的屏障。顺治十五年（1658年，南明永历十二年），清军三路大军入攻云南，云贵沦陷。顺治十八年（1661年，南明永历十五年），清军攻入广州，永历政权灭亡。 [329]
1661年清军三路攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸， [125]莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后于8月12日发动咒水之难，杀尽朱由榔侍从近卫， [126]朱由榔最后被吴三桂所杀，南明亡。 [122] [127]
李自成余部在湖南抗清失败后，转移到川、鄂山区进行活动，在夔州府以东地区继续抗清，称为夔东十三家军。 [128]1662年清军开始攻打，到1664年首领李来亨被杀而亡。
明郑时期
主词条：明郑、郑成功抗清之战、郑成功收复台湾、清统一台湾之战
郑成功
郑成功在南京之战失败后退回金厦，于1661年率军攻占荷兰占据的台湾，定都东宁。明郑在政治上以明朝之一部自居，奉南明永历帝为正主，以永历为年号，但实际统治者为延平郡王。郑成功抵台约一年后便即亡逝，延平郡王之位续传郑经。郑经接位后，持续西进，1673年，三藩之乱爆发，继承郑成功于台湾建立政府体制的延平王郑经，接受靖南王耿精忠请援，1674年，率军由台湾西渡福建。 [334]
回台后，郑经无心政事，听从陈永华上议，令郑克臧为监国以处理国政。不过随后陈永华即遭夺兵权，同年抑郁而终。翌年，郑经因病去世于台湾台南，本遗命监国郑克臧继任政权，但郑克臧遭冯锡范、刘国轩等人袭杀、改拥郑经年仅12岁次子郑克塽继位。 [335]
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