刘邦接受封号，领兵入汉中、并烧毁栈道，以示再也无意东出，以麻痹项羽。齐国贵族后裔田荣不满分封，赶走齐王田都，杀胶东王田巿，自立为齐王。刘邦乘机挥军东出，拜韩信为大将，重返关中，很快击败章邯。刘邦迫降司马欣、董翳，并用计欺骗项羽，使其相信自己取得关中后，已心满意足，再也不会东进了，项羽放心去攻打田荣，对西边没有加强防范。最终则陷入齐地泥潭无法抽身，给了刘邦绝佳的机会。
刘邦在基本平定三秦后，准备东出与项羽争天下，他出关到陕，慰问那里的父老。刘邦率军从临晋渡河，魏王豹领兵跟随，很快攻下河内，俘虏殷王司马卬，置河内郡，南渡平阴津到雒阳，降河南王申阳。这时有新城三老董公等，挡在刘邦马前诉说义帝的死亡经过，汉王听后，大哭一场，遂为义帝发丧，举哀三日。然后向各诸侯王发布项羽大逆无道的罪状，并发动关内兵员，收编三河将士，号召各诸侯王率兵与自己，一起讨伐项羽为义帝报仇，从而正式拉开了楚汉战争的序幕。
刘邦乘项羽在齐国停留的机会，率领诸侯联军56万，一举攻占彭城。短暂的胜利让刘邦失去理智，天天与诸侯们喝酒庆祝。项羽闻之，急率轻骑兵3万奔袭，联军被杀十万，溺水淹死十万，刘邦仅率数十骑逃脱，反楚联盟瓦解。
刘邦到达荥阳，一路收集败兵，并派韩信于萧索之间击败了楚追兵，得以喘息，稳住了阵脚，遂重整军队，依托关中基地和有利地势与项羽长期抗争。章邯兵败自杀，刘邦解除了后顾之忧，且在逃往荥阳前便派人说服英布反楚，联络彭越扰楚后方；派韩信开辟北方战场，攻魏俘魏王豹，破代，灭赵杀陈余。
项羽发动反攻，围困荥阳，形势十分危急，刘邦用陈平反间计，使项羽怀疑范增，不用其谋，迫使范增怒而归乡。刘邦又派纪信装扮成自己去楚军诈降，乘机逃出荥阳。项羽加紧围攻荥阳，并夺取成皋，为了减轻楚军对荥阳的压力，刘邦率军经武关、宛、叶，想引诱项羽南下。为配合汉军行动，此时韩信也率军到达黄河北岸，声援荥阳，彭越正在进攻下邳，项羽被迫率军回救，刘邦乘机收复成皋。
项羽以凌厉攻势拔荥阳，再夺成皋，刘邦一面命汉军在巩县一带坚守，阻击楚军前进，一面命韩信组建新军击齐，派人入楚腹地协助彭越进攻雎阳、外黄等地，再次迫使项羽回救。刘邦用计再次收复成皋，斩杀了项羽大将曹咎，项羽在击败彭越后，寻汉军主力决战不成，屯兵广武与刘邦形成对峙。不久，韩信在潍水之战中歼灭齐楚联军，完成对楚侧翼的战略迂回，又派灌婴率军一部直奔彭城，项羽腹背受敌，兵疲粮尽，遂与汉订盟，以鸿沟为界，中分天下，东归楚，西归汉。
项羽引兵东归，楚汉订盟后，刘邦本想退兵，在张良、陈平提醒下，下令全力追击楚军，两军战于固陵，项羽小胜。刘邦以封赏笼络韩信、彭越、黥布等，垓下一战重创楚军。刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计70万人，与10万久战疲劳的楚军于垓下展开决战。
汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻，采用诱敌深入战术，前军先诈败，信引兵后退，命左、右翼军包抄攻击楚军后部步军。楚军久战疲劳后军迎战不利，汉军将楚后军与项羽前军骑士分割两半，韩信再指挥全军反击，楚军大败，阵亡四万余，被俘两万，被打散两万，仅剩不到两万伤兵随项羽退回阵中，后楚军退入壁垒坚守，被汉军重重包围，楚军兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，歌云：“人心都向楚，天下已属刘，韩信屯垓下，要斩霸王头！”。致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解。
项羽只率800人突围至乌江，身边只剩下28骑，一亭长愿带项羽逃至江东重振霸业，遭项羽拒绝，项羽带着28骑大战汉军，最后全军覆没，项羽不愿被俘受辱，在乌江自刭而死。刘邦于是还至定陶，驰入韩信军中，收夺了他的兵权，后改封韩信为楚王，都下邳。
刘邦兑现了先前的诺言，封韩信为楚王，彭越为越王。受封的韩信和彭越联合原来的燕王臧荼、赵王张敖以及长沙王吴芮共同上书刘邦，请他即位称帝。刘邦开始假意推辞，韩信他们说：“大王虽然出身贫寒，但能率领众人扫灭暴秦，诛杀不义，安定天下，功劳超过诸王，您称帝是众望所归。”刘邦顺水推舟地说：“既然你们大家都这样看，觉得有利于天下吏民，那就按你们说的办吧。”刘邦在山东定陶汜水之阳举行登基大典，定国号为汉，即皇帝位后，初都洛阳，一个月后迁栎阳，不久正式定都长安，开基肇始，史称西汉。
刘邦在洛阳的南宫开庆功宴，宴席上总结了自己取胜的原因：“论运筹帷幄之中，决胜于千里之外，我不如张良；论抚慰百姓供应粮草，我又不如萧何；论领兵百万，决战沙场，百战百胜，我不如韩信。可是，我能做到知人善用，发挥他们的才干，这才是我们取胜的真正原因。至于项羽，他只有范增一个人可用，但又对他猜疑，这是他最后失败的原因。”刘邦的总结确实说对了，战争的胜败，人的因素总是最重要的。
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