时有中亚古国西域大宛，位于葱岭西北山麓，天山山脉西端南麓，盛产宝马，因汗出如血，故称为汗血马，又被誉为天马。张骞第一次出使西域时曾见此马，回报武帝。
汉武帝闻之，便命车令为使，带黄金二十万两，又以黄金铸成与真马一般大小，去贰师城求换汗血马。大宛王毋寡不知汉朝强盛，一口拒绝。
汉车令大怒道：你小小大宛，得罪大汉，必将死无噍类！
说罢，当殿以巨杵棰破金马，转身离去。大宛王恼怒汉使无礼，便命东部属邑郁成王，半路拦住汉朝使节，杀死使团部众，夺走所带黄金财物。
汉武帝闻而大怒，遂拜李广利为贰师将军，统兵六千，与郡国品行恶劣少年数万人，前往攻打大宛，抢夺汗血宝马。并命浩侯王恢，为先锋向导。
李广利奉旨，引军西至盐水。沿路小国恐慌不已，都各守城堡，以拒汉军。汉军乏粮，到达郁成之时，兵士只剩数千，皆都饥饿疲乏至甚。由是攻打郁成大败，只得撤退。
汉军往返两年，回到敦煌之时，士兵只剩下十分之一。
李广利遂派使者，上奏汉武帝，请求回师长安，再增援兵来攻。汉武帝得知所奏，大发雷霆，派使者拦守玉门关，说军人敢有入关者立即斩之。李广利大惧，因而留驻敦煌。
太初元年夏，浞野侯赵破奴对匈奴作战不利，损失士兵二万。汉朝众官奏请调回攻打大宛军队，专力对付匈奴。汉武帝认为既已出兵讨伐大宛，若不能下，则必为大夏、乌孙、轮台等国见笑。乃惩治邓光等建议撤兵等官，赦免囚徒步卒，征调边境骑兵，再征大宛。又增带牛十万头，马三万匹，驴、骆驼以万数计，兵器弓箭极为齐备。
由是全国骚扰动荡，相继供应征伐大宛，共有五十余校尉军官出征。
武帝又增派甲卒十八万人，到酒泉和张掖以北驻守，并新置居延、休屠两县。更征发天下诸郡，载运干粮供给汉军，驱车载运者络绎相连，直到敦煌。
又授任两名善相马者，以为执驱马校尉，准备攻破大宛以后，选取彼国良马。
李广利二次出征，队伍庞大，沿途各国无不迎接，出粮供养军队。大宛军迎战不利，据堡藉城墙守卫。汉军引水攻城，大宛坚守四十余日，陷入困窘。
大宛众臣大惧，相互商量：汉朝攻我，并无别故，只因我王毋寡隐马不献，擅杀汉使。今亡国灭族在即，不如杀王献马，汉军之围当解。
商议已定，于是杀死宛王毋寡，持其首级来见汉将李广利，答应献马求和。
李广利：我若不许，又当如何？
大宛使：将军来此，无非是为汗血宝马。汉军若是就此止攻，我国好马任取，并供粮食。如不肯止兵，我国则必杀尽好马，拼死以拒。康居救兵到时，内外夹攻汉军！
李广利闻此，问于众将。便有谋士进言：闻说大宛城内，今已找到会穿井汲水者，又兼城内粮食丰足。今宛王毋寡首级已得，又获汗血宝马，何不就受大宛之约？
贰师将军闻此，信以为然，遂许议和。
大宛人大喜，于是放出好马，任汉兵自行挑选，并送粮食，供养汉军。
李广利乃命挑选上等良马数十匹，中等以下三千余匹，送回长安；更立大宛人亲汉大臣昧蔡为国王，与其订立盟约，然后撤兵。
便在此时，信使来报：校尉王申生、大鸿胪壶充国失机，被郁成王击败斩杀！
李广利闻报大惊，遂命搜粟都尉上宫桀为将，领兵前去报仇。郁成王闻说汉军大至，知道不能抵敌，只得弃城逃走，投奔康居国王。
上官桀攻取郁成，在后紧追不舍。
康居国人闻说汉军已经打败大宛，不由大惧，遂将郁成王擒拿，献给汉军。上官桀斩杀郁成王，由是反归，将其首级呈报贰师将军。
贰师将军凯旋东归，所经诸国，皆都打发子弟跟随汉军，至长安纳献贡物，谒见天子，留为人质。汉军此番出师十万，返回者只有一万余人，军马一千余匹。
汉天子不问伤亡，下诏叙功：匈奴今虽远徙漠北，犹断我与西域诸国道路。贰师将军李广利征讨其罪，战胜大宛。赖天之灵，溯河山，涉流沙，通西海，山雪不积，获宛王首级，珍怪之物，皆都陈列汉庭。叙论大功，敕封李广利为海西侯，食邑八千户。
又封赵弟为新时侯，军正赵始成为光禄大夫，上官桀为少府，李哆为上党太守。被封为九卿者三人，诸侯相、郡守、二千石级官吏者一百多人，一千石级官吏以下者一千多人。自愿随军参战者，赏封皆出望外，因犯罪从军者免罪，不计功劳。
天汉二年，李广利受命，领三万骑兵出酒泉，击匈奴右贤王于天山，虏万级而还。期间汉军被匈奴大军围困，折损十之六七。
因杅将军公孙敖同时领军出西河，与强弩都尉路博德在涿邪山会合，无功而返。
骑都尉李陵自请领五千步兵出击匈奴，遇且鞮侯单于主力，终至兵败投降。
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