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四月二十日，中路强攻与左路迂回。
清晨，炮火逐渐延伸，开始轰击城内纵深目标。郭淮见时机已到，令旗一挥：“陷阵军！冲锋！”
养精蓄锐的陷阵军一万将士，如同潮水般涌出阵地，直扑北墙缺口及被炮火严重削弱的东墙段。震天手雷的爆炸声再次成为战场主旋律。守军依托残垣断壁和临时设置的障碍物拼死抵抗，箭矢、滚木、热油如雨而下，战斗从一开始就进入白热化。
在东北角缺口处，陷阵军校尉陈武身先士卒，挥舞大刀连斩数名敌兵，率先突入缺口。但守军在此处堆积了大量障碍，并埋伏了精锐弓箭手。陈武冲得太猛，身中数箭，血流如注，仍怒吼酣战，最终力竭倒地。其麾下士卒见状，悲愤交加，攻势更猛，用手雷和血肉之躯硬生生在缺口处站稳了脚跟。
与此同时，左路军在赵广的率领下，已悄然抵达怛罗斯河上游预定渡河点。河水虽然因春季融雪而上涨，但此处河床较硬，水流相对平缓。赵广命熟悉水性的西域辅兵先行探路，然后用绳索相连，大军依次涉水渡河。时值清晨，河水冰冷刺骨，将士们咬牙坚持。一名疏勒籍辅兵在河中脚底打滑，险些被冲走，被身旁的汉军士卒死死拉住，两人互相搀扶，艰难渡河。库尔班在对岸组织接应，看到全军安全渡河，方才松了口气。
左路军成功迂回至怛罗斯城南侧丘陵后，隐蔽待机。赵广派出斥候，密切监视城南门及西南方向的动静。
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四月二十一日至二十五日，僵持与破局。
中路军的强攻遭遇了沙赫里亚尔组织的顽强抵抗。守军利用熟悉地形的优势，与汉军在城墙缺口附近及东墙段展开了惨烈的拉锯战。每一条街道，每一座房屋都成了战场。进展缓慢，伤亡持续增加。
右路军在刘禅的旌旗指引和关彝的指挥下，稳步推进至怛罗斯城东门外五里处，扎下坚固营寨，并派出小股部队进行试探性攻击，牵制了部分守军兵力。倭国仆从军在初次接战中表现出了悍勇，但战术配合稍显生疏，关彝命其多以弓弩支援，并承担营防和巡逻任务。
战局陷入僵持。沙赫里亚尔试图派兵出城逆袭，但被严阵以待的汉军击退。
转机出现在四月二十四日深夜。左路军斥候发现，一支援军约五千人，正从西南方向沿着一条隐秘小路向怛罗斯城靠近，企图趁夜入城增援！
赵广当机立断：“绝不能让援军入城！库尔班，带你的人，配合我军一部，前出拦截！务必将其击溃于城外！”
库尔班领命，率领五千西域辅军骑兵，会同赵广派出的三千汉军精锐骑兵，连夜出击。在距离怛罗斯城西南二十里的一处谷地，成功截住了这支贵霜援军。夜色中，骑兵冲杀，箭矢如蝗。库尔班一马当先，弯刀闪烁，连劈数敌。辅兵们见主将如此英勇，士气大振，奋勇杀敌。汉军骑兵则发挥集团冲击优势，反复凿穿敌阵。经过一夜激战，贵霜援军大部被歼，少数溃散，未能接近怛罗斯城。
此战，不仅粉碎了沙赫里亚尔获得外援的希望，更极大地鼓舞了攻城部队的士气。消息传回，中路和右路汉军欢声雷动。
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四月二十六日至二十九日，总攻合围。
援军被歼的消息对怛罗斯守军士气造成了沉重打击。沙赫里亚尔知外援已绝，只能困守孤城。
四月二十六日，羊祜见时机成熟，下令三路军同时加强攻势，发起总攻！
中路军郭淮集中所有火炮，对缺口区域进行最后一轮毁灭性轰击，随后陷阵军、龙鳞军全力投入攻城。左路军赵广部从南面发起猛攻，西域辅军架起云梯，悍不畏死地攀爬城墙，与守军展开肉搏。右路军关彝亦指挥部队对东门施加巨大压力，倭国仆从军在其严厉督战和重赏激励下，也投入了攻城序列，表现出了惊人的顽强。
战斗进入最惨烈的阶段。城中处处火起，巷战激烈。沙赫里亚尔亲率卫队在各处救火，但败局已定。
在城南巷战中，左路军一名汉军什长王老根（曾参与修筑它乾城的老兵）所在的什队，与一股负隅顽抗的贵霜士兵在一座宅院内狭路相逢。王老根为保护同什的年轻辅兵阿迪力（萨勒曼派来协助的疏勒青年），被冷箭射中腹部，肠子都流了出来。他咬牙将肠子塞回，用腰带死死勒住，靠在墙边，对阿迪力吼道：“别管我！扔手雷！炸死那帮狗娘养的！”阿迪力含泪拉燃手雷扔出，爆炸声后，王老根已气绝身亡，双目圆睁，怒视前方。阿迪力拾起王老根的刀，如同疯虎般冲杀，最终与战友全歼该股敌军。
四月三十日，黄昏。
经过连续四日的殊死搏杀，汉军逐步控制了全城大部分区域。沙赫里亚尔退守城中心最后的堡垒——原贵霜总督府。在汉军重重包围和劝降下，眼见大势已去，沙赫里亚尔为避免更多无谓伤亡，下令残部放下武器投降。
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