中平六年（189年），汉灵帝驾崩，大将军何进与十常侍争权同归于尽，董卓废少帝刘辩，改立陈留王刘协为帝，掌握朝中大权，在京城横行跋扈，恣意妄为。孙坚闻知，拊膺长叹：“如果当年张温听了我的话，朝廷哪会有这场浩劫！”
天下诸多州郡，纷纷兴兵讨伐董卓。孙坚也参与其事。孙坚起兵不久，便做了两件大事。兵到荆州，逼死了荆州刺史王睿；兵到南阳，杀掉了南阳太守张咨。
王睿曾和孙坚一起平定零陵、桂阳。因为孙坚是武官，所以，他在言谈中，常常流露轻蔑之意。对此，孙坚早就心存不满。王睿又与武陵太守曹寅合不来。这次举兵讨伐董卓，王睿宣称要先杀曹寅。曹寅害怕被杀，便假冒案行使者光禄大夫温毅的檄文，下达给孙坚，檄文中数说王睿的罪过，命令孙坚将他处死。孙坚领受檄文，立即起兵前往。
王睿闻知有军队到来，登楼观望，并派人询问这些兵来此的意图。孙坚的前部回答：“我们长久奔波在外。劳苦不堪，所得的赏赐，还不够做衣服呢。这次来，不过是想请您开恩，再赏些财物。”王睿信以为真，说道：“这有何难，我做刺史的，难道还去吝啬吗？”当下传令打开库藏，让兵士们自己进去，看还有什么东西可资用度。
等到来兵涌到楼下，王睿才发现了孙坚，大惊，忙问：“士兵们自来请求赏赐，孙府君怎么也在这里？”孙坚回答：“奉案行使者檄文，特来取你的首级。”王睿又问：“我犯了什么罪？”孙坚回答：“在下我也不知道！”王睿走投无路，刮金饮之而死。
孙坚逼杀王睿之后，引军到达南阳。下公文给南阳太守张咨，请他供应军粮。当时孙坚部下已有数万人，袁术也已上表，奏请以孙坚为代理中郎将。张咨问手下人应该如何对待。手下人说：“孙坚不过是邻郡的一个太守，他无权调发我们的粮饷。”张咨认为言之有理，于是，对孙坚不加理睬。
孙坚以牛酒为礼物去拜访张咨，张咨第二天只好也来答谢。孙坚设宴款待，酒酣，孙坚的主簿进来禀报：“前有文书传给南阳太守，但至今道路尚未修整，军用钱粮尚未备足，请将他逮捕交付主簿问个明白。”张咨见势头不好，想要离去。但四周已布满士兵，根本无路可走。一会儿工夫，主簿又进来向孙坚请示：“南阳太守稽停义兵，使贼不时讨，请收出案军法从事”。说着，便令部下将张咨推出军门斩首。南阳郡府官员大为震惊，从此，孙坚的部队想要什么，就有什么。
孙坚率兵前进，到达鲁阳，与袁术相见。袁术于是和孙坚联手，又表奏他为破虏将军，兼领豫州刺史，于是，孙坚就在鲁阳（今河南鲁山）休整部队，厉兵秣马，准备进军讨伐董卓。
初平元年（190年）冬天，在鲁阳稍事休整，孙坚便想进军讨伐董卓。出发前，他派长史公仇称带兵去催促军粮，为此，他在鲁阳城东门外集合官属，设帐饮酒，给公仇称送行。董卓听说孙坚要起兵，派东郡太守胡轸引兵赴鲁阳迎战。孙坚正和部属饮酒谈笑，胡轸的先遣骑兵突然袭来。
孙坚命令部队整顿阵容，不得妄动，自己则饮酒谈笑自若。敌人的骑兵越来越多，孙坚这才慢提起身离开席位，引导将士们有条不紊地进入城内。孙坚对部将们说：“向坚所以不即起者，恐兵相蹈藉，诸君不得入耳。”胡轸见孙坚兵马整齐、纪律严明，斗志旺盛，不敢攻城，撤兵离去（参见鲁阳之战）。孙坚遂不战而屈人之兵，显示了其善于用兵的胆略和才能。
初平二年（191年）二月，孙坚率豫州军向梁东（今河南省伊川县东）进发，辗转攻打洛阳。不料被徐荣包围，豫州兵全军溃败，孙坚和十几个骑兵突围逃出。孙坚平日常戴一顶赤厨帻（头巾），梁东突围时，由于形势紧张，情状狼狈，只好脱下此帻，让亲信部将祖茂戴上，吸引敌人。董卓骑兵以为戴赤罽帻的是孙坚，纷纷前来追逐。孙坚这才有机会从小道逃出重围。祖茂被追兵搞得狼狈不堪，几乎无路可走。后来，他心生一计，跳下马来，把赤罽帻蒙在坟墓前的一根烧柱上，自己则伏在草丛中不动。董卓的骑兵远远见到赤罽帻，以为孙坚在此，便将这地方层层包围起来，走到跟前，发现哪有什么孙坚，只是个烧柱而已。这才撤兵离去。孙坚遭此大败，几乎丧生，但并未灰其心志。他一路收集散兵，进占太谷阳人（今临县西），严加戒备，准备伺机再战，以雪耻辱。董卓听说孙坚进占阳人，立即派胡轸为大都护、吕布为骑督，带五千人马，前往迎击。胡轸性急，出兵时预先扬言：“这次去，要当斩一青绶，部队才会整齐纪律。”诸将听他这样说话，心中颇为不快。
胡轸的部队行到广城，离阳人城还有几十里。天已经很晚了，士马劳累，应当驻军休息，而董卓预先制定的作战计划，也要求在广成住宿，秣马厉兵，养精蓄锐，然后再乘夜进兵，天明时分攻城。但诸将都嫌忌胡轸，想败坏他的大事，不想让他成功。于是，吕布等人便说：“阳人城中敌兵已经逃跑，应该快点去追赶，寻求战机。否则，就没有机会了。”胡轸便率军连夜进发。
到阳人城下，城中守备十分严密，偷袭不可能成功。这时，军队饥渴困顿，士气低落。加上是在夜间，没有堑壕工事防御。将士们刚刚解甲休息，吕布又令人传布谣言，说孙坚率城中将士乘夜来袭。军众黑夜中，不明真假，扰乱奔逃，弃盔甲，失鞍马，十分狼狈。孙坚乘势出城追击，胡轸全军溃败，部下督华雄也被斩杀。
孙坚阳人一役获胜，名声大起，威望更着。有人乘机挑拨袁术，说：“孙坚倘若占据洛阳，发展势力，将难以制约。如果任其发展，岂不是除却一狼，又增一虎吗？”听了挑拨之言，袁术真的怀疑起孙坚来，不给孙坚运送军粮。孙坚军中无粮，焦虑万分。当时，孙坚驻地阳人距离袁术所居鲁阳一百多里，孙坚连夜乘马，直奔鲁阳，拜见袁术。
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