提格兰大帝还在其他王国发起战争，将叙利亚（Syria）、西里西亚（Cilicia）和科勒-叙利亚（Coele-Syria）纳入了他庞大的王国版图中。
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公元前69年，弗拉特三世即位时，他继承的帝国已不再是中东的至高强权，因为亚美尼亚（Armenia）在提格兰大帝（Tigranes the Great）统治下崛起，而本都（Pontus）也在其盟友米特里达梯六世·尤帕托尔（Mithridates VI Eupator，公元前120年至公元前63年在位）的支持下势力大增。
然而，这一局面开始改变。
同年，罗马指挥官卢修斯·卢库鲁斯（Lucullus）将提格兰大帝赶出叙利亚（Syria）和西里西亚（Cilicia），迫使他退回亚美尼亚，而米特里达梯六世则逃到他那里避难。
卢库鲁斯随后向亚美尼亚进军，并取得成功，迫使提格兰大帝和米特里达梯六世撤退至该国北部地区。
在那里，他们请求弗拉特三世协助他们，并以帕提亚失去的领土——戈尔迪亚（Gordyene）、阿迪亚比尼（Adiabene）和北美索不达米亚（northern Mesopotamia）作为交换。
这并不是两位盟友首次试图说服帕提亚与他们结盟对抗罗马。
几年前（公元前72年），米特里达梯六世曾请求弗拉特三世的父亲锡纳特鲁凯斯（Sinatruces）加入联盟，但被后者拒绝，他更愿意保持中立。
同时，弗拉特三世与卢库鲁斯通信，卢库鲁斯提议两国结盟，似乎承诺支持帕提亚对抗提格兰大帝的要求。
尽管卢库鲁斯最初在对两位君主的战争中取得了成功，但他们的军队仍对罗马构成威胁，并有能力反击他。
弗拉特三世似乎向双方都做出了承诺，但他保持被动，以等待战争结果，从而在恰当时机为帕提亚获取利益。
公元前66年，弗拉特三世开始与卢库鲁斯的继任者庞培（Pompey）谈判，庞培可能提出承认帕提亚对美索不达米亚（Mesopotamia）、阿迪亚比尼和戈尔迪亚的统治权，以换取军事援助。
大约在同一时间，提格兰大帝的同名儿子和继承人小提格兰（Tigranes the Younger）与父亲发生矛盾，逃往弗拉特三世的宫廷。
他同意帮助弗拉特三世夺取亚美尼亚王位，条件是娶他的女儿为妻。
这场婚姻在公元前66/65年举行，给了弗拉特三世插手亚美尼亚事务的机会，包括阻止庞培威胁帕提亚的利益。
弗拉特三世与小提格兰率军进入亚美尼亚，最初取得了一些成功，但在阿尔塔夏塔（Artaxata）的长时间围城使行动停滞。
弗拉特三世于是让小提格兰负责亚美尼亚的军事行动，并派一些帕提亚士兵增援他。
然而，小提格兰最终被其父亲击败，不得不背叛弗拉特三世，转而投靠庞培。
不久后，提格兰大帝向庞培投降，庞培允许他保留王位，但将小提格兰封为索费涅（Sophene）的统治者，并保证他在父亲死后继承亚美尼亚王位。
然而，小提格兰的统治时间短暂，很快被囚禁并流放至罗马。
关于他被囚的原因存在争议。拉希姆·M·沙耶甘（Rahim M. Shayegan）认为，这是因为他仍与弗拉特三世结盟，共谋推翻大提格兰。
而米哈乌·马尔夏克（Micha? Marciak）则认为，这是由于他与庞培因索费涅的财库问题发生争执。
公元前65年春，弗拉特三世对其女婿被捕提出抗议，但无济于事。
大约在同一时间，也就是公元前65年晚期，弗拉特三世重新夺回了阿迪亚比尼、戈尔迪亚和北美索不达米亚。
然而，罗马将领奥卢斯·加比尼乌斯（Aulus Gabinius）和卢修斯·阿夫拉尼乌斯（Lucius Afranius）率军深入至底格里斯河（Tigris），导致弗拉特三世失去戈尔迪亚，后者被罗马人归还给了提格兰大帝。
弗拉特三世第二次向罗马提出抗议，但仍无果而终。
公元前65/64年的冬季，罗马军队撤离美索不达米亚，而庞培重新将战争重心转向米特里达梯六世。
弗拉特三世抓住机会，于公元前64年初入侵亚美尼亚。
他最终与庞培和提格兰大帝达成协议：美索不达米亚和阿迪亚比尼被确认属于帕提亚，而戈尔迪亚则归属亚美尼亚。
此外，弗拉特三世与提格兰大帝之间也签订了一项和平条约。
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大约公元前57年，弗拉特三世被其两个儿子奥罗德二世（Orodes II）和米特里达梯四世（Mithridates IV）谋杀。
起初，奥罗德二世支持其兄长米特里达梯四世，但最终决定起兵反叛。
在苏伦家族（Suren clan）的支持下，奥罗德二世击败了其兄长，并于公元前55年成为帕提亚帝国的唯一统治者。
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