同年，大梁人尉缭来到秦国，劝秦王说：“以秦国的强盛，诸侯就像郡县的长官，我只担心诸侯合纵，隐秘而出其不意，这就是智伯、夫差、愍王败亡的原因。
随后王翦从楚国向北攻打齐国，齐军没有了防线抵挡，大败，秦军擒获齐王建，齐国亡。
秦王嬴政年满二十一，亲政。
同年秦王弟长安君成蟜带领军队攻打赵国，在行军途中发动叛乱，回军攻打咸阳，最后在屯留被秦王政亲率大军平定，成蟜的军吏都被斩杀，秦王政把他封地的民众迁徙到临洮。
秦将王贲开始攻打楚国，无果。
秦王听从了尉缭的建议，派姚贾出使赵、齐、燕、楚四国，让他们在秦军攻打白国时不要出兵，经过姚贾用重宝和巧舌在四国间周旋，果然四国都不肯出兵。
白国五百四十一年
秦军夺取陈县以南一直到平舆的土地，同时擒获楚王，之后，秦王到郢邑，陈邑巡游。而楚将项燕带领残兵败将，立昌平君为楚王，在淮水以南继续反抗秦军。
邯郸城破，赵王被擒获，赵国所有领土归于秦国，王贲带兵想要攻打燕国，驻扎在中山地区。
这引起了韩非的同门师兄弟李斯的敌意，韩非师从荀子，与李斯是同门，但最后都成为了法家弟子，故而两人常引为好友，因为两人学说想法基本相同，故而韩非得到秦王的欣赏，使李斯感到担心，担心秦王会重用韩非而轻视自己，于是准备设计除掉韩非。
秦王大发天下之兵，共合计一百万大军，从八个太行关隘同时攻打，白国艰难抵挡，五个月，西面的西戎关被攻破，大量秦军从西戎关鱼贯而入。
白国五百四十七年
王翦、桓齮、杨端和攻打邺县，夺取九座城。之后王翦攻打阏与、橑杨，桓齮攻下安阳。
同年，驻守屯留等地的秦将壁去世，屯留、蒲邑、鶮邑的士兵叛乱，后被平定。
双方在咸阳交战，秦王军斩首几百人，最终战胜嫪毐军。秦王政下令重赏有功之人，于是立功的将士都得以赐予爵位，连参加战斗的宦官，也得到一级爵位。
白将原熠纠集韩、白、赵、卫、楚五国联合攻打秦国，想要收复东郡。联军攻下寿陵，之后秦国大军赶到，联军和秦军大战，联军败退，秦军一路掩杀，联军分崩离析。
三月
白国五百四十八年
秦军发兵睢阳郡，泗水郡，白国无法抵抗，两郡沦陷，白国只余太行山三郡，十万大军，还不是十分精锐的常备军，而是耕战军。
但是尉缭认为秦王政高鼻梁，长眼睛，有勐禽一样的胸膛，豺狼一样的声音，少恩德而有虎狼一样的心肠，在穷困时不难屈居人下，在得志后也能轻易将人吞食。
同年，赵太后去世。
文信侯吕不韦去世，秦王政让人私下举行葬礼。让人记下前来前来致哀的吕不韦食客，是六国的人就全部驱逐出境；是秦国人，俸禄在六百石以上的官员就剥夺爵位，将他们流放；俸禄在五百石以下的官员，没有前来致哀，只是流放，不剥夺爵位，自此，秦王政完全掌握了秦国国政。
白国五百三十三年
十月
秦国大举发兵，兵分两路，一路派蒙武带兵，攻打燕国的辽东，擒获燕王喜，燕国亡。秦军掉头兵锋攻打代国，俘虏代王嘉，代国亡。一路派王翦平定了楚国的江南地区，降服越君，在此设置会稽郡。
己酉日
朔日
秦王政留宿雍县。
同年，秦王来到邯郸，将那些曾经和他出生在赵国时有仇怨的人，全部被坑杀。之后秦王返回，经过太原郡、上郡回到国都咸阳。
于是尉缭准备逃跑了。秦王发现之后，坚决挽留他，并任命他为秦国的国尉，说会重视并采用他的计策。尉缭见逃跑无望，只好答应了下来。
韩王见到李斯并听了他的言辞后很忧虑，便招来韩国的大才韩非商议削弱秦国的办法。最后让韩非出使秦国，韩非见到秦王政，大谈自己的政论，秦王很是欣赏。
重赏之下，很快就将嫪毐等人全部抓获。与嫪毐有关联的诸如卫尉竭、内史肆、佐弋竭、中大夫令齐等二十人全部被斩首示众。
燕国太子丹担心秦国军队打到他的国家，非常恐惧，于是派荆轲去咸阳假借献图刺杀秦王。被秦王发觉躲过后，将荆轲肢解以此来示众，盛怒之下的秦王派王贲、辛胜领兵四十万攻打燕国。
秦国派兵接收韩国的南阳地区，任命腾为代理郡守。同年，秦国开始命令全国男子登记年龄。
白国五百三十五年
秦王休养了一年。
之后秦王觉得有些不对，派人前去赦免韩非，但这时韩非已经死了，秦王大概明白了是怎么回事，不过秦王并没有将这件事放在心上，甚至比以往更加重用李斯。
白国五百四十六年
李斯向秦王进言说：“韩非是韩国的公子。如今大王想兼并诸侯各国，韩非终究是向着韩国而不会向着秦国，这是人之常情。如今大王不任用他，留他很长时间再放他回去，这是给自己留下后患啊，不如加罪于他依法惩治他。”
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