闰1月，烧何羌反叛，攻打张掖郡。与段颎的一场大战从清晨战至日中，汉军刀折矢尽，羌兵也损失惨重，决定撤退。段颎下令追击，且战且行，经过‘割肉食雪’40余天的昼夜追击，汉军追出2000余里，追到了积石山。在这里，段颎大破羌兵，斩首烧何部落酋长，降其余众而还。
6月9日，司徒祝恬去世。7月，司空盛允转任司徒、太常虞放升任司空。
7月，长沙蛮反叛，占据益阳县。零陵蛮攻打长沙郡。
9月，苏丙在泰山、琅琊等地起义。御史中丞赵某奉命持节前往前线，督率当地州郡兵平叛。
3年多前被魏朗击败退散的九真郡起义军屯据日南郡后，其众渐转强盛。桂阳太守夏方被朝廷任命为交趾刺史。因其威惠素著，11月，2万余起义军余部纷纷向夏方投降。
11月，勒姐、零吾两个羌族部落攻打金城郡允街县。却被段颎击败。
11月，叔孙无忌攻杀泰山都尉侯章。12月，中郎将宗资将叔孙无忌的起义军镇压。随后到任的泰山太守皇甫规恩威并用，广设方略，终使寇虏悉平。
延熹4年（161）1月，大疫。
2月，司徒盛允罢官。大司农种暠升任司徒。3月，汉桓帝刘志下诏：省冗从右仆射官。太尉黄琼罢官。4月，太常刘矩升任太尉。
26日，汉桓帝刘志封自己的叔叔、参户亭侯刘博为任城王。恢复已绝国9年多的任城国。
5月22日，京师洛阳雨雹。6月，京兆、右扶风、凉州三地地震。13日，岱山及博尤来山并颓裂。22日，汉桓帝刘志下诏大赦天下。司空虞放罢官，三个月前刚卸任的前太尉黄琼被任命为司空。
6月，犍为属国蛮兵寇掠百姓。被益州刺史山昱击破。
6月，零吾、先零诸羌部落反叛，攻打三辅地区。
7月，京师洛阳雩。汉桓帝刘志下诏：减少公卿以下各级官员俸禄，贷王侯半租。鬻卖关内侯、虎贲、羽林缇骑、营士、五大夫等各级官爵。
9月，司空黄琼罢官。大鸿胪刘宠升任司空。与太尉刘矩、司徒种暠三人皆为当时著名循吏、东汉王朝的良辅。三人齐心，宦官也稍敛其势，当时号称清平。
10月，天竺国遣使贡献。
10月，南阳人黄武、颍川郡襄城县人惠得、颍川郡昆阳县人乐季三人妖言相署，皆伏诛。
10月，先零、沈氐联合其他羌族部落一起反叛，攻打并、凉二州。护羌校尉段颎调集湟中义从诸兵，前去征讨。偏偏凉州刺史郭闳贪功妒能，多方掣肘，使段颎之兵不得进。因役久思归，义从诸兵纷纷叛逃回湟中。这时郭闳又归罪于段颎，上疏弹劾，段颎最终被朝廷下狱，又发往左校去服苦役，而以济南国国相胡闳继任护羌校尉。
但胡闳根本制止不了羌乱的蔓延转盛。这时，与段颎同为‘凉州三明’的另一名将、泰山太守皇甫规上疏请战。
在汉朝，关西出将，关东出相。在西北这块苍凉辽阔的土地上，皇甫规生于斯长于斯，精通兵法，一身武艺，天生的一副良将之才。梁冀时代，皇甫规不畏强权，屡屡上书揭梁冀老底，因而被打压得死死的。梁冀死后，朝廷召他复出。他多次推辞，最后才在去年叔孙无忌的泰山起义军被平定后，恋恋不舍告别隐居生活，出来当官。现在则又主动要求上西北前线。朝廷的任命也很快下来了：封皇甫规为中郎将，持节监率关西的汉军，征讨零吾等羌族部落。11月，皇甫规击败羌兵，斩首八百人。先零诸羌来降者十余万众。
12月，扶余国遣使贡献。
延熹5年（162）1月，汉桓帝刘志下诏：省太官右监丞。
3月，沈氐羌攻打张掖、酒泉二郡。皇甫规征发先零诸降羌，一起前去征讨。却值军中疫病蔓延，死者十之三四。皇甫规亲自巡视营中将士，同甘共苦，得到三军感悦。于是大败敌军。东羌诸部落也遣使乞降，凉州得以复通。
随后，皇甫规马上开始弹劾安定太守孙俊、属国都尉李翕、督军御史张禀等人多杀降羌；凉州刺史郭闳、汉阳太守赵熹等人倚恃权贵，不遵法度。报告打到朝廷后，这些人或被罢免或被斩首。羌人闻之，不胜感激。沈氐羌部落酋长滇昌、饥恬等率十余万人来向皇甫规投降。
4月，长沙郡爆发起义。起义军攻打桂阳、苍梧二县。5月，长沙、零陵的起义愈演愈烈。他们杀入桂阳、苍梧、南海、交趾等郡。交趾刺史及苍梧太守弃城而逃。御史中丞盛修奉命前往前线，组织当地州郡招募士兵，镇压起义，结果反为所败。
23日，京师洛阳地震。汉桓帝刘志命公、卿各上封事。
7月，鸟吾羌寇汉阳、陇西、金城诸郡。却被当地郡兵击败。
8月20日，汉桓帝刘志下诏：减少虎贲、羽林住寺不任事者一半的俸禄，且不发冬衣。公卿以下各级官员，则发一半的冬衣。
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