李渊的丧事办完后，李世民颁诏，起用萧瑀“特进”，参与政事，这是萧瑀第四次拜相。萧瑀第四次出任宰相一年以后，因急躁、偏狭再次被罢相，并且贬出京城，出任歧州刺史，这是第四次罢相。太子李承乾谋反，李世民命长孙无忌、萧瑀、李世绩等审理此案。李承乾被废为庶人，册立晋王李治为新太子，以萧瑀、李世绩为左右仆射，这是萧瑀第五次拜相。
萧瑀与同僚多不合，关系紧张，并且屡屡逆忤圣意，李世民极为怨愤，因念他忠诚耿直，不忍再度废黜他，希望他能自动辞职，以保全面子。最后惹怒了李世民，李世民亲写诏书罢免了他的相位和全部封爵、封邑并且贬出京城，这是萧瑀第六次罢相。
在太宗期间为宰相时，曾以历史上分封子弟贵戚为藩屏的得失，建议太宗分封子弟为王而被采纳。萧瑀不贪财好利，作为隋臣时，田宅很多，这些田宅全被唐高祖李渊分赐功臣。萧瑀归唐之后，李渊将田宅归还给他，他全部分给宗族，自己只留下宗庙一座，以作祭祀。李世民为怀念当初一同打天下的众位功臣，在凌烟阁内描绘了二十四位功臣的图像，萧瑀位列第九。
萧瑀被贬出京，他的姐姐萧皇后受到了沉重的打击，她已是风烛残年80多岁的老人了，竟然一病不起，与世长辞了。74岁的萧瑀送走了最后一位同胞、从小就相依为命的姐姐萧皇后，之后感到无比孤苦和寂寞。虽然这时候，皇上已恢复了他的宋国公封爵，还加授金紫光禄大夫，又加“特进”，这是授予公侯中有特殊地位者，可萧瑀仍然十分消沉。
这时，李世民身体也不好，住在玉华宫，他传召萧瑀到玉华宫休养，萧瑀奉召到玉华宫。谁知萧瑀被送到玉华宫，病情突然加重，不几天便去世了，终年74岁，时离萧皇后去世仅三个月。
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