公元前68年，昆图斯·马尔基乌斯·雷克斯（Quintus Marcius Rex）取代卢库鲁斯担任奇里乞亚的指挥，而马尼乌斯·阿基利乌斯·格拉布里奥（Manius Acilius Glabrio）接管比提尼亚的指挥。
他也开始领导对米特里达梯的战争，但在公元前67年米特里达梯重新占领大部分本都（Pontus）时未能做出果断反应，随后又攻击了罗马的盟友卡帕多西亚（Cappadocia）。
在此情况下，公元前66年庞培利用平民保民官的职权通过了《马尼利亚法》，赋予他在小亚细亚广泛的权力，以便击败米特里达梯，这些权力是在《加比尼亚法》所授予的基础上增加的。
虽然元老院私下里对一人拥有如此大的影响感到愤怒，但因担心庞培的人气，还是允许这项法案通过。
卢库鲁斯因被替换而愤怒，称庞培为“秃鹫”，指责他从他人的功劳中获利，这既指他的新指挥权，也指他声称结束对斯巴达克斯（Spartacus）的战争。
庞培与帕提亚国王弗拉特三世（Phraates III）达成联盟，成功说服他入侵亚美尼亚。
当米特里达梯提出停战时，卢库鲁斯主张战争已经结束，但庞培要求的让步无法被接受。
米特里达梯兵力不足，撤退到亚美尼亚，庞培紧随其后，并在公元前66年底在莱库斯（Lycus）打败了他。
根据当时的记载，米特里达梯和一小部分随从逃脱了战斗，甩掉了追兵，抵达黑海的科尔基斯（Colchis）。
在那里，他从支持罗马的统治者、他的儿子马卡雷斯（Machares）手中夺回了奇美尔河口（Cimmerian Bosporus），马卡雷斯随后自杀。
与此同时，庞培在年轻的提格兰的支持下入侵亚美尼亚，其父很快就达成和解。
作为对卢库鲁斯所夺亚美尼亚领土的恢复，他支付了可观的现金赔偿，并允许罗马军队在他的领土上驻扎。
公元前65年，庞培出发征服科尔基斯，但为了达到目的，首先必须镇压各个地方部落和米特里达梯的盟友。
在经历了一系列胜利后，他抵达法希斯（Phasis）并与他的黑海舰队指挥官塞尔维利乌斯（Servilius）会合，但随后高加索阿尔巴尼亚（Caucasian Albania）爆发的新叛乱迫使他退回。经过阿巴斯（Abas）之战的胜利，庞培得以对阿尔巴尼亚人施加条件，并与高加索北侧的其他部落达成停战协议。庞培随后在亚美尼亚过冬，解决了他与帕提亚和提格兰之间的边界小争端和袭击事件。
依靠海上封锁来削弱米特里达梯，庞培在公元前64年吞并了叙利亚（Syria）的独立富裕城市，将其纳入新的罗马行省。
在此过程中，他获得了大量财富和声望，但也遭到了罗马对手的批评，他们认为这样做超出了他的权限。
与此同时，年迈的米特里达梯在他的另一位儿子、来自本都的法尔纳凯斯二世（Pharnaces II）的包围下被逼入潘提卡帕乌姆（Panticapaeum）。
据说他试图通过服毒自杀，但因长期服用“预防性解毒剂”而未能成功，最终被叛军杀死。
法尔纳凯斯将他的遗体进行防腐处理后送给庞培，作为回报，他获得了博斯普鲁斯王国，并成为罗马的盟友。
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