高祖以亭长为县送徒骊山，徒多道亡……（刘邦）亡匿，隐于芒、砀山泽岩石之间。
——《史记·高祖本纪》
【注：秦朝和汉初采用颛顼历，以十月一日为元朔，即以当年十月至次年九月为一年，闰月放在九月之后。例如秦王政三十七年，便是公元前211年十月至公元前210年九月。】
秦王政三十七年（前211年）十月，已经年近五旬的秦始皇，再次率领大队人马，踏上东巡之路。坐在宽敞且华丽的大车中，秦始皇看着窗外的景色，虽然景色优美，但略显疲惫的秦始皇脸上，却看不出任何喜色。
秦始皇之所以感到不快，一方面是因为这一年，他自己常常感到身体不适，另一方面则是因为这一年，出现了太多不吉利之事，例如象征着君王命陨的“荧惑守心”天象，又如刻有“始皇帝死而地分”的陨石，再如预言“今年祖龙死”的“仙人”，又或者广为流传的“东南有天子气”传闻。
十一月，秦始皇的出巡队伍抵达云梦，在这里秦始皇遥祭了葬在九嶷山的舜帝，随后又乘船顺长江而下，游览了籍柯，经过丹阳来到了钱塘，因钱塘江潮波涛汹涌，于是向西绕行一百二十里渡江。之后，秦始皇登上会稽山，祭祀了禹帝，在海边巨石上刻下自己的丰功伟业。
东南行程结束后，秦始皇的队伍开始踏上归途，经过吴地，从江乘县渡过长江，沿海北上，抵达琅琊。在这里，他命人找来了数年来为自己寻找仙药未果的徐福。面对皇帝的询问，徐福谎称自己在海上遭受到大鱼阻挡，因此一直未能成功。秦始皇遂命人携带弓箭出海，果然见到大鱼，令人将其射杀，后再次命令徐福出海求药，而自己则沿海西行。
不曾想，等队伍行进到平原渡口，始皇帝便病倒了。于是，秦始皇派遣蒙毅折回会稽祷告山川，同时下令取消其他行程，尽快赶回咸阳。于是，车驾队伍加足马力，向咸阳飞奔而去，然而由于用药无果，再加上旅途劳顿，秦始皇的病情日益严重，以致时常陷入昏迷。
到了这一刻，秦始皇也意识到了问题的严重，担心自己熬不过这一关的他，在短暂的清醒过来时，召来了兼管皇帝符玺和传达政令的中车府令赵高，让他代拟了一道诏书给远在上郡的公子扶苏，让扶苏“与丧会咸阳而葬”，然而赵高因为与公子扶苏和蒙恬、蒙毅多有不合，竟然将此诏书藏匿了下来。
秦王政三十七年（前210年）七月，在车队渡过黄河时，秦始皇再次因病晕倒，后脑不慎撞到了青铜冰鉴上，这次撞击导致秦始皇的病情愈加严重，就此昏迷不醒。
次日，丞相李斯、中车府令赵高、秦始皇幼子胡亥前来探望，发现秦始皇早已去世多时。
君王死于宫外而太子又未确立，丞相李斯担心消息传出，会导致天下大乱，于是封锁消息，将秦始皇的尸体安放在一辆既能保温又通风凉爽的车子中，百官奏事及进献饮食还像往常一样。
这时，赵高找到胡亥，告诉他机不可失，劝他趁机夺取皇帝之位，在说服胡亥之后，赵高又前去寻找丞相李斯。李斯多年辅佐秦始皇，位居丞相统领百官，在朝中享有极高的声望，赵高明白，想要谋立胡亥，就必须争取到李斯的支持。
赵高找到李斯后，告诉他，“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话！”又说，“丞相是个聪明人，公子扶苏一旦即位，丞相之职必定落入蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗？胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量。”
李斯出身布衣，如今丞相之位来之不易，他岂能轻易放弃。更何况，主张以法家思想治国的他，虽与秦始皇意合，但与扶苏理念却多有冲突，如此一来，公子扶苏即位，自己势必要受到排挤，如今的身份地位恐将不保；反之，胡亥多年来在赵高的教授下学习秦律，更倾向于法家思想，自己若是拥立于他，丞相之位才能保全。
想到这里，李斯便同意了赵高的建议。于是，赵高和李斯假托秦始皇遗命，扶助胡亥即位，是为秦二世。
秦始皇虽然生前没有立继承人，临终前也未能留下遗诏，但按照宗法制，理应由长子扶苏即位，胡亥作为秦始皇的幼子，继承顺位极为靠后。正因如此，在决定迎立胡亥之后，赵高和李斯便立即炮制了一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁，公子扶苏自杀而死，蒙恬因怀疑诏书真伪拒不自尽，被囚禁于阳周。
胡亥即位之后，为了稳固皇位，不仅抽调大量民力营建尚未完工的骊山陵墓，以彰显自己的孝道，而且大肆残杀对皇位有威胁的兄弟姐妹和蒙恬、蒙毅兄弟等大臣，而在皇位稳固之后，便又一心沉迷享乐，而将朝政大权完全委托给了赵高。
赵高掌权之后，一方面大肆任人唯亲、排除异己，不断增强自己在朝中的势力，另一方面则用尽手段蛊惑讨好秦二世，巩固自己的地位。
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