韩信的一位舍人得罪了韩信，韩信把他囚禁起来，打算杀掉他，他的弟弟上书告变，向吕后告发了韩信准备反叛的情况。吕后打算把韩信召来，又害怕他的党羽不到位，于是和萧何合谋，派人假称从刘邦那里回来，说陈豨已被俘获处死，列侯、群臣都要来祝贺。萧何欺骗韩信说：“就算生病，也勉强去祝贺一下吧。”韩信进入宫中，吕后随即命令武士把韩信捆起来，在长乐宫的钟室将他斩杀。韩信临斩时说：“我后悔没有采纳蒯彻的计谋，以致被妇孺之辈所欺骗，难道不是天意吗？”于是，诛杀了韩信三族，后人由韩信事迹引申出成语“成也萧何，败也萧何”。
刘邦当时还在平定代地，听说韩信已经被杀的消息后，与张良商议，派遣使者任命丞相萧何为相国，加封食邑五千户，命令安排五百名士兵由一名都尉率领充任相国的卫队。
升任相国之后，许多人都来向萧何道贺，只有召平表示哀吊，召平对萧何说：“您的祸患就此开始了，陛下在外作战冲风冒雨，而您留守京城，并不需要冒着矢石去冲锋陷阵，但陛下却要给您加封食邑、设置卫队，这是因为淮阴侯刚刚在关中谋反，陛下对您也起疑心了。设置卫队围绕着您，不是用来表示恩宠的。希望您辞让封赏不予接受，再把自己的全部家财私产拿出来资助军需，这样陛下心里就会高兴了。”萧何听从了召平的计策，刘邦果然大为高兴。
英布起兵反叛，刘邦亲自领军前去讨伐，在军中多次派遣使者来问萧何在做些什么，萧何因为刘邦在前线，就努力安抚勉励百姓，把所有的东西都送去供应军需，就像平定陈豨叛乱时一样。有个说客对萧何说：“您要不了多久就会遭受灭族的惨祸了，您位居相国，功劳第一，地位难道还能更高吗？而您从刚进关中时起，就深得民心，到现在已有十多年了，百姓们都亲附您，您总是勤勉办事，得到百姓的欢心。陛下之所以屡次派人来问您的情况，是怕您利用自己的威望动摇关中。如今您何不多买些田地，并低价赊购、借贷来玷污自己，这样的话陛下就会对您就放心了。”于是，萧何听从了他的计策，刘邦非常高兴。
刘邦平定了英布的叛乱，撤军返回长安，百姓们拦路上书告状，控告萧何用低价强行购买民间的土地房屋，价值数千万之多。刘邦回到宫中，萧何前来拜见，刘邦笑着说：“当相国的竟然侵夺民众的财产，为自己谋利！”把百姓们的控告信全部交给萧何，说道：“你自己去向民众谢罪吧！”萧何乘机为百姓们请求说：“长安一带地方狭窄，而上林苑中空地很多，白白地抛荒，希望下令让民众进去耕种，收成后粮食归耕者所有，禾秸则不许收走，留下来作苑中禽兽的食料。”刘邦大发雷霆，说：“相国你大收商人的财物，却来讨取我的上林苑！”于是，就下令把萧何交给廷尉拘禁起来，还给他上了刑具。
过了几天，一个姓王的卫尉侍从刘邦，上前问道：“相国犯了什么大罪，陛下怎么突然把他关起来了？”刘邦说：“我听说李斯担任秦始皇的宰相，办了好事都归功于主上，有了错误则自己承担。如今相国大量接受那些下贱的商人们的金钱，却来为百姓求取我的苑林，想以此来讨好百姓，所以我要把他关起来治罪。”王卫尉说：“要说在自己的职责范围之内，如果有对民众有利的事就为他们向陛下请求，这真是宰相应做的事，陛下怎么竟然怀疑相国接受了商人的贿赂呢？况且当初陛下与楚军相持不下，有几年之久，陈豨、黥布反叛时，陛下亲自率军外出平叛，在那个时候，相国留守关中，如存异心，只要稍有举动，函谷关以西的地方就不属陛下所有了。相国不在那时为自己谋利，如今难道会贪求商人的金钱吗？再说秦皇是因为不知道自己的过错而失去了天下，李斯为主上分担过错的做法，又有什么值得效法的呢？陛下怎么能用这种浅陋的眼光来怀疑宰相？”刘邦听后闷闷不乐，当天就派遣使者手持符节释放萧何出狱。
萧何本来年事已高，平日一向谦恭谨慎，进宫拜见刘邦时，光着脚走路来表示谢罪，刘邦说：“相国别这样了！相国为百姓请求上林苑中的空地，我不允许，不过是我成了桀、纣那样的昏暴君主，而相国却是贤明的宰相，我故意把相国关起来，是想让百姓们都知道我的过错啊。”
刘邦病逝于长乐宫，太子刘盈即位，史称汉惠帝。萧何向来与曹参不和，到萧何病重时，汉惠帝刘盈亲自来探望萧何的病情，顺便问他：“您百年之后，谁可以继代您的职位？”萧何回答说：“最了解臣下的莫过于君主。”刘盈又问：“曹参怎么样？”萧何叩头说：“陛下找到合适的人了！臣死而无憾了！”萧何购置土地房屋一定选择贫穷僻远的地方，营造宅第也从来不修建围墙。他说道：“后代子孙如果贤德，可以效仿我的俭朴；如果不贤无能，这种房屋也不会被有势力的人家所侵夺。”萧何去世，谥为文终。
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